À propos de Dalcetrapib

heart_webLes maladies du cœur demeurent la principale cause de décès dans le monde. Leur incidence s’est accrue annuellement au cours des 60 dernières années. Malgré l’utilisation répandue des statines et la réduction globale des taux sériques de cholestérol, une personne sur quatre mourra de maladie cardiaque ischémique ou d’un ACV à l’échelle mondiale.

Les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (PTEC) ont été mis au point après que l’on ait constaté au Japon une association des polymorphismes de la  PTEC et  les niveaux de HDL-c.

Le dalcétrapib (initialement développé par Japan Tobacco et Roche) est l’un des quatre inhibiteurs de la PTEC à avoir atteint les derniers stades de développement. Les trois autres sont le torcétrapib (Pfizer), l’anacétrapib (Merck) et l’évacétrapib (Eli Lilly). Plus de 17 000 patients ont participé aux études cliniques sur le dalcétrapib avec plus de 10 000 ayant reçu le dalcetrapib. L’étude dal-Outcomes, une vaste étude à double insu et à répartition aléatoire sur les événements cardiovasculaires (CV), a évalué plus de 15 000 patients qui prenaient déjà une statine pour maîtriser leur taux de cholestérol. Les résultats de l’étude ont toutefois été équivoques : même si le médicament était bien toléré, aucune réduction significative des événements CV n’a été observée dans le groupe dalcétrapib. Le programme de mise au point du dalcétrapib a donc été terminé.

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En 2012, des chercheurs de l’Institut de cardiologie de Montréal, sous la direction des professeurs Jean-Claude Tardif et Marie-Pierre Dubé, ont découvert une forte association entre les effets du dalcetrapib sur les événements CV et un polymorphisme allélique au niveau du gène adénylate cyclase 9 (ACDY9), soit le variant génétique rs1967309. Une réduction de 39 % des événements CV a été observée chez des patients de l’étude dal-Outcomes présentant un polymorphisme AA (avec le dalcetrapib, comparativement à un placebo), tandis qu’une augmentation de 27 % des événements CV a été constatée avec l’allèle GG, et un effet neutre avec l’allèle GA. Cette analyse rétrospective regroupait 5 749 patients. Ces résultats ont été corroborés par une analyse rétrospective subséquente regroupant 386 patients de l’étude dal-Plaque, qui mesurait la variation de l’épaisseur de l’intima-média (ÉIM). Les patients porteurs de l’allèle AA ont présenté une diminution de l’ÉIM, tandis que celle-ci a augmenté chez les porteurs de l’allèle GG.

La découverte d’une interaction entre le médicament et un gène présent chez une vaste population à risque, sans lien avec le métabolisme du médicament, est unique et inattendue. De plus, le degré de réduction des événements CV, qui s’ajoute à la diminution déjà offerte par les statines, est proportionnel aux bienfaits observés avec une dose élevée de statine par rapport à un placebo. La possibilité d’offrir une intervention médicale précise en fonction du profil génétique, qui est associée à un faible nombre de sujets à traiter pour prévenir un événement, constitue un nouveau paradigme pour la prise en charge des maladies vasculaires potentiellement fatales. Roche, qui commanditait cette étude rétrospective, a déposé des demandes de brevet pour l’utilisation du dalcetrapib  et autres inhibiteurs de la PTEC chez les porteurs de ce marqueur génétique. Ces brevets expirent en 2034.

DalCor a récemment obtenu une licence mondiale exclusive pour le dalcetrapib, ainsi que les droits pour l’utilisation du dalcétrapib chez les porteurs du marqueur génétique en question, et commanditera l’étude prospective dal-GenE, qui devrait regrouper 6 000 patients dans le but de confirmer les résultats de l’analyse pharmacogénomique de l’étude dal-Outcomes chez des patients porteurs du polymorphisme AA au niveau du gène ADCY9 (variant rs1967309). L’étude, a débuté dans la première motié de 2016 et sera réalisée dans 32 pays.